Direttiva 2003/94/CE della Commissione dell'8 ottobre 2003 che stabilisce i principi e le linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione relative ai medicinali per uso umano e ai medicinali per uso umano in fase di sperimentazione (Testo rilevante ai fini del SEE)
LA COMMISSIONE DELLE
COMUNITÀ EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la
Comunità europea,
vista la direttiva 2001/83/CE del
Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001,
recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso
umano(1), modificata da ultimo dalla direttiva 2003/63/CE(2),
in particolare l'articolo 47,
considerando quanto
segue:
(1) Tutti i medicinali per uso umano fabbricati o
importati nella Comunità, compresi i medicinali destinati
all'esportazione, devono essere prodotti conformemente ai
principi e alle linee direttrici sulle buone prassi di
fabbricazione.
(2) Tali principi e linee direttrici sono
stabiliti nella direttiva 91/356/CEE della Commissione, del 13
giugno 1991, che stabilisce i principi e le direttrici sulle
buone prassi di fabbricazione dei medicinali per uso
umano(3).
(3) L'articolo 13, paragrafo 3, della direttiva
2001/20/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 4
aprile 2001, concernente il ravvicinamento delle disposizioni
legislative, regolamentari e amministrative degli Stati membri
relative all'applicazione della buona pratica clinica
nell'esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali a
uso umano(4), prescrive che siano elaborate, secondo le linee
direttrici sulle buone prassi di fabbricazione, indicazioni
dettagliate sugli elementi di cui tener conto nel valutare i
medicinali in fase di sperimentazione prodotti per il rilascio
dei lotti nella Comunità.
(4) È perciò necessario ampliare
e adeguare le norme della direttiva 91/356/CEE per
comprendervi le buone prassi di fabbricazione dei medicinali
in fase di sperimentazione.
(5) Poiché occorre modificare
la maggior parte delle disposizioni della direttiva
91/356/CEE, a fini di chiarezza l'intera direttiva deve essere
sostituita.
(6) Per garantire la conformità ai principi e
alle linee direttrici delle buone prassi di fabbricazione, è
necessario stabilire norme dettagliate riguardanti le
ispezioni delle autorità competenti e una serie di obblighi
del fabbricante.
(7) Tutti i fabbricanti devono sottoporre
le operazioni di fabbricazione a un'efficace sistema di
gestione della qualità; ciò richiede l'adozione di un sistema
di garanzia della qualità farmaceutica.
(8) È necessario
stabilire principi e linee direttrici di buone prassi di
fabbricazione anche per quanto riguarda gestione della
qualità, personale, siti e impianti, documentazione,
produzione, controllo di qualità, subappalto, reclami,
richiami del prodotto e autoispezione.
(9) Per tutelare le
persone addette agli esperimenti clinici e garantire la
possibilità di risalire all'origine dei medicinali in fase di
sperimentazione, sono necessarie norme specifiche
sull'etichettatura di tali prodotti.
(10) I provvedimenti
di cui alla presente direttiva sono conformi al parere del
comitato permanente sui medicinali a uso umano, di cui
all'articolo 121 della direttiva 2001/83/CE,
HA ADOTTATO LA
PRESENTE DIRETTIVA:
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Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use (Text with EEA relevance)
THE COMMISSION OF THE
EUROPEAN COMMUNITIES,
Having regard to the Treaty
establishing the European Community,
Having regard to
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the
Council of 6 November 2001 on the Community code relating to
medicinal products for human use(1), as last amended by
Commission Directive 2003/63/EC(2), and in particular Article
47 thereof,
Whereas:
(1) All medicinal products for
human use manufactured or imported into the Community,
including medicinal products intended for export, are to be
manufactured in accordance with the principles and guidelines
of good manufacturing practice.
(2) Those principles and
guidelines are set out in Commission Directive 91/356/EEC of
13 June 1991 laying down the principles and guidelines of good
manufacturing practice for medicinal products for human
use(3).
(3) Article 13(3) of Directive 2001/20/EC of the
European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the
approximation of the laws, regulations and administrative
provisions of the Member States relating to the implementation
of good clinical practice in the conduct of clinical trials on
medicinal products for human use(4) requires that detailed
guidance be drawn up, in accordance with the guidelines on
good manufacturing practice, on the elements to be taken into
account when evaluating investigational medicinal products for
human use with the object of releasing batches within the
Community.
(4) It is therefore necessary to extend and
adapt the provisions of Directive 91/356/EEC to cover good
manufacturing practice of investigational medicinal
products.
(5) Since most of the provisions of Directive
91/356/EEC need to be adjusted, for the sake of clarity that
Directive should be replaced.
(6) In order to ensure
conformity with the principles and guidelines of good
manufacturing practice, it is necessary to lay down detailed
provisions on inspections by the competent authorities and on
certain obligations of the manufacturer.
(7) All
manufacturers should operate an effective quality management
system of their manufacturing operations, which requires the
implementation of a pharmaceutical quality assurance
system.
(8) Principles and guidelines of good manufacturing
practice should be set out in relation to quality management,
personnel, premises and equipment, documentation, production,
quality control, contracting out, complaints and product
recall, and self-inspection.
(9) In order to protect the
human beings involved in clinical trials and to ensure that
investigational medicinal products can be traced, specific
provisions on the labelling of those products are
necessary.
(10) The measures provided for in this Directive
are in accordance with the opinion of the Standing Committee
on Medicinal Products for Human Use, set up under Article 121
of Directive 2001/83/EC,
HAS ADOPTED THIS
DIRECTIVE:
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Articolo 1
Campo d'applicazione
La presente direttiva fissa i principi e le
linee direttrici relative alle buone prassi di fabbricazione
dei medicinali per uso umano la cui fabbricazione è soggetta
all'autorizzazione di cui all'articolo 40 della direttiva
2001/83/CE e dei medicinali per uso umano in fase di
sperimentazione la cui fabbricazione è soggetta
all'autorizzazione di cui all'articolo 13 della direttiva
2001/20/CE.
Articolo 2
Definizioni
Ai fini della
presente direttiva, si applicano le seguenti
definizioni:
1) "Medicinale", qualsiasi prodotto
rispondente alla definizione di cui all'articolo 1, paragrafo
2, della direttiva 2001/83/CE.
2) "Medicinale in fase di
sperimentazione", qualsiasi prodotto rispondente alla
definizione dell'articolo 2, lettera d), della direttiva
2001/20/CE.
3) "Fabbricante", qualunque persona impegnata
in attività per le quali è necessaria l'autorizzazione di cui
all'articolo 40, paragrafi 1 e 3, della direttiva 2001/83/CE,
o di cui all'articolo 13, paragrafo 1, della direttiva
2001/20/CE.
4) "Persona qualificata", la persona di cui
all'articolo 48 della direttiva 2001/83/CE o di cui
all'articolo 13, paragrafo 2, della direttiva
2001/20/CE.
5) "Garanzia della qualità farmaceutica", la
somma di tutte le precauzioni messe in atto per garantire che
i medicinali o i medicinali in fase di sperimentazione abbiano
la qualità richiesta per l'uso cui sono destinati.
6)
"Buone prassi di fabbricazione", la parte di garanzia della
qualità che assicura che i medicinali siano prodotti e
controllati secondo norme di qualità adeguate all'uso cui sono
destinati.
7) "Mascheramento", oscuramento intenzionale
dell'identità di un medicinale in fase di sperimentazione
secondo le istruzioni del garante.
8) "Smascheramento",
rivelazione dell'identità di un prodotto
mascherato.
Articolo 3
Ispezioni
1. Mediante le
reiterate ispezioni, di cui all'articolo 111, paragrafo 1,
della direttiva 2001/83/CE e di cui all'articolo 15, paragrafo
1, della direttiva 2001/20/CE, gli Stati membri fanno sì che i
fabbricanti rispettino i principi e le linee direttrici delle
buoni prassi di fabbricazione fissate dalla presente
direttiva. Gli Stati membri tengono altresì conto della
compilazione delle procedure comunitarie sulle ispezioni e lo
scambio di informazioni pubblicata dalla Commissione.
2.
Per interpretare i principi e linee direttrici delle buone
prassi di fabbricazione, i fabbricanti e le autorità
competenti tengono conto delle linee direttrici dettagliate di
cui all'articolo 47, secondo comma, della direttiva
2001/83/CE, pubblicate dalla Commissione nella "Guida alle
buone prassi di fabbricazione dei medicinali e dei medicinali
in fase di sperimentazione".
Articolo 4
Conformità
alle buone prassi di fabbricazione
1. Il fabbricante fa sì
che le operazioni di fabbricazione siano conformi alle buone
prassi di fabbricazione e all'autorizzazione di fabbricazione.
Questa disposizione si applica anche ai medicinali destinati
esclusivamente all'esportazione.
2. Per i medicinali e i
medicinali in fase di sperimentazione importati da paesi
terzi, l'importatore garantisce che essi rispondano a norme di
fabbricazione almeno equivalenti a quelle valide nella
Comunità.
L'importatore di medicinali garantisce inoltre
che tali medicinali siano prodotti da fabbricanti debitamente
autorizzati allo scopo. L'importatore di medicinali in fase di
sperimentazione garantisce che tali medicinali siano prodotti
da fabbricanti notificati alle autorità competenti e da queste
abilitati allo scopo.
Articolo 5
Conformità
all'autorizzazione all'immissione in commercio
1. Il
fabbricante si accerta che tutte le operazioni di
fabbricazione dei medicinali soggetti a un'autorizzazione di
immissione in commercio siano eseguite in conformità alle
informazioni fornite nella relativa domanda di autorizzazione
approvata dalle competenti autorità.
Per i medicinali in
fase di sperimentazione, il fabbricante si accerta che tutte
le operazioni di fabbricazione rispondano alle informazioni
fornite dal garante ai sensi dell'articolo 9, paragrafo 2,
della direttiva 2001/20/CE e accettate dalle competenti
autorità.
2. Il fabbricante riesamina a intervalli regolari
i propri metodi di fabbricazione alla luce del progresso
tecnico e scientifico e dello sviluppo dei medicinali in fase
di sperimentazione.
Quando sia necessario una modifica del
fascicolo di autorizzazione all'immissione in commercio o
della domanda di cui all'articolo 9, paragrafo 2, della
direttiva 2001/20/CE, la richiesta di modifica va presentata
alle competenti autorità.
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Article 1
Scope
This Directive lays down the principles and guidelines of good manufacturing
practice in respect of medicinal products for human use whose
manufacture requires the authorisation referred to in Article
40 of Directive 2001/83/EC and in respect of investigational
medicinal products for human use whose manufacture requires
the authorisation referred to in Article 13 of Directive
2001/20/EC.
Article 2
Definitions
For the
purposes of this Directive, the following definitions shall
apply:
1. "medicinal product" means any product as defined
in Article 1(2) of Directive 2001/83/EC;
2.
"investigational medicinal product" means any product as
defined in Article 2(d) of Directive 2001/20/EC;
3.
"manufacturer" means any person engaged in activities for
which the authorisation referred to in Article 40(1) and (3)
of Directive 2001/83/EC or the authorisation referred to in
Article 13(1) of Directive 2001/20/EC is required;
4.
"qualified person" means the person referred to in Article 48
of Directive 2001/83/EC or in Article 13(2) of Directive
2001/20/EC;
5. "pharmaceutical quality assurance" means
the total sum of the organised arrangements made with the
object of ensuring that medicinal products or investigational
medicinal products are of the quality required for their
intended use;
6. "good manufacturing practice" means the
part of quality assurance which ensures that products are
consistently produced and controlled in accordance with the
quality standards appropriate to their intended use;
7.
"blinding" means the deliberate disguising of the identity of
an investigational medicinal product in accordance with the
instructions of the sponsor;
8. "unblinding" means the
disclosure of the identity of a blinded
product.
Article 3
Inspections
1. By means of the
repeated inspections referred to in Article 111(1) of
Directive 2001/83/EC and by means of the inspections referred
to in Article 15(1) of Directive 2001/20/EC, the Member States
shall ensure that manufacturers respect the principles and
guidelines of good manufacturing practice laid down by this
Directive. Member States shall also take into account the
compilation, published by the Commission, of Community
procedures on inspections and exchange of information.
2.
For the interpretation of the principles and guidelines of
good manufacturing practice, the manufacturers and the
competent authorities shall take into account the detailed
guidelines referred to in the second paragraph of Article 47
of Directive 2001/83/EC, published by the Commission in the
"Guide to good manufacturing practice for medicinal products
and for investigational medicinal products".
Article
4
Conformity with good manufacturing practice
1. The
manufacturer shall ensure that manufacturing operations are
carried out in accordance with good manufacturing practice and
with the manufacturing authorisation. This provision shall
also apply to medicinal products intended only for
export.
2. For medicinal products and investigational
medicinal products imported from third countries, the importer
shall ensure that the products have been manufactured in
accordance with standards which are at least equivalent to the
good manufacturing practice standards laid down by the
Community.
In addition, an importer of medicinal products
shall ensure that such products have been manufactured by
manufacturers duly authorised to do so. An importer of
investigational medicinal products shall ensure that such
products have been manufactured by a manufacturer notified to
the competent authorities and accepted by them for that
purpose.
Article 5
Compliance with marketing
authorisation
1. The manufacturer shall ensure that all
manufacturing operations for medicinal products subject to a
marketing authorisation are carried out in accordance with the
information provided in the application for marketing
authorisation as accepted by the competent authorities.
In
the case of investigational medicinal products, the
manufacturer shall ensure that all manufacturing operations
are carried out in accordance with the information provided by
the sponsor pursuant to Article 9(2) of Directive 2001/20/EC
as accepted by the competent authorities.
2. The
manufacturer shall regularly review his manufacturing methods
in the light of scientific and technical progress and the
development of the investigational medicinal product.
If a
variation to the marketing authorisation dossier or an
amendment to the request referred to in Article 9(2) of
Directive 2001/20/EC is necessary, the application for
modification shall be submitted to the competent
authorities.
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Articolo 6
Sistema di garanzia della qualità
Il fabbricante istituisce e mette in
opera un efficace sistema di garanzia della qualità
farmaceutica, che implichi l'attiva partecipazione del
personale direttivo e degli addetti ai vari
dipartimenti.
Articolo 7
Personale
1. In ogni
sito produttivo, il fabbricante dispone di sufficiente
personale, di competenza e qualifiche idonee, per realizzare
l'obiettivo di garantire la qualità farmaceutica.
2. I
compiti del personale direttivo e di controllo, compresa la
persona qualificata responsabile dell'applicazione della messa
in opera delle buone prassi di fabbricazione sono definite in
appositi mansionari. I rapporti gerarchici sono definiti in un
organigramma. Organigrammi e mansionari sono approvati ai
sensi delle procedure interne del fabbricante.
3. Al
personale di cui al paragrafo 2 è conferita l'autorità
necessaria per il corretto esercizio delle sue funzioni.
4.
Il personale riceve una formazione iniziale e permanente, di
cui è verificata l'efficacia, vertente in particolare sulla
teoria e la pratica della nozione di garanzia della qualità e
delle buone prassi di fabbricazione ed eventualmente su
specifici requisiti della fabbricazione dei medicinali in fase
di sperimentazione.
5. Sono organizzati e seguiti corsi di
igiene adeguati alle attività da svolgere. Essi riguardano
soprattutto la salute, l'igiene e l'abbigliamento del
personale.
Articolo 8
Stabilimenti e impianti
1.
L'ubicazione, la progettazione, la costruzione, la
ristrutturazione e la manutenzione degli stabilimenti e degli
impianti di produzione sono adeguate alle attività da
svolgervi.
2. Gli stabilimenti e gli impianti di produzione
sono disposti, progettati e fatti funzionare in modo da
minimizzare rischi di errore e da permettere pulizia e
manutenzione efficaci onde evitare contaminazioni,
contaminazioni incrociate e, in genere, effetti deleteri sulla
qualità del prodotto.
3. Gli stabilimenti e gli impianti da
usare in fasi del processo produttivo decisive per la qualità
dei prodotti sono sottoposti a adeguate prescrizioni e
omologazione.
Articolo 9
Documentazione
1. Il
fabbricante istituisce e aggiorna un sistema di documentazione
basato su specifiche, formule di fabbricazione, istruzioni di
lavorazione e di imballaggio, procedure e registrazioni per
ogni operazione produttiva eseguita. La documentazione è
chiara, veritiera, aggiornata. Sono tenute a disposizione
procedure prestabilite e condizioni della produzione generale
e i documenti specifici alla produzione di ciascun lotto. Tale
insieme di documenti permette di ricostruire l'iter di
fabbricazione di ogni lotto e le modifiche introdotte durante
lo sviluppo di un medicinale in fase di sperimentazione.
La
documentazione sui lotti di un medicinale è conservata per
almeno un anno dalla data di scadenza dei lotti cui si
riferisce o almeno per cinque anni dal rilascio degli
attestati di cui all'articolo 51, paragrafo 3, della direttiva
2001/83/CE, qualunque sia il periodo più lungo.
Per i
medicinali in fase di sperimentazione, la documentazione dei
lotti è conservata per almeno cinque anni dal completamento o
dalla sospensione formale dell'ultimo esperimento clinico in
cui il lotto è stato usato. Il garante o, se è diverso, il
titolare dell'autorizzazione alla immissione in commercio è
responsabile della conservazione dei documenti necessari a
tale autorizzazione ai sensi dell'allegato I della direttiva
2001/83/CE se necessari a un'autorizzazione successiva.
2.
Se invece di documenti scritti si usano sistemi di
elaborazione elettronici, fotografici o d'altro tipo, il
fabbricante convalida preventivamente i sistemi, provando che
i dati verranno adeguatamente memorizzati per il periodo
previsto. I dati memorizzati da tali sistemi sono resi
disponibili in forma semplice e leggibile e forniti alle
autorità competenti su loro richiesta. I dati memorizzati in
forma elettronica vanno protetti contro perdite o
danneggiamenti, per esempio mediante metodi quali la
duplicazione o la produzione di copie di riserva trasferite su
altri sistemi di stoccaggio; sono inoltre conservate piste di
controllo.
Articolo 10
Produzione
1. Le varie
operazioni di produzione sono effettuate secondo istruzioni e
procedure prestabilite e in base a buone prassi di
fabbricazione. Risorse adeguate e sufficienti sono destinate
ai controlli durante la produzione. Procedure deviate e
difetti di produzione vanno documentati e accuratamente
investigati.
2. Sono presi adeguati provvedimenti
tecnico-organizzativi per evitare contaminazioni incrociate e
miscele. Per i medicinali in fase di sperimentazione,
particolare attenzione è prestata alla manipolazione dei
prodotti durante e dopo ogni operazione di
mascheramento.
3. Per i medicinali, ogni nuova
fabbricazione o modifica importante alla produzione di un
medicinale è convalidata. Fasi critiche dei processi
produttivi formano regolarmente oggetto di nuova
convalida.
4. Per i medicinali in fase di sperimentazione è
eventualmente convalidato l'intero processo di fabbricazione
tenendo conto della fase di sviluppo del prodotto. Sono
convalidate almeno le fasi più importanti, per esempio la
sterilizzazione. Tutte le fasi di progettazione e sviluppo del
processo produttivo sono minuziosamente
documentate.
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Article 6
Quality assurance system
The manufacturer shall establish and implement an
effective pharmaceutical quality assurance system, involving
the active participation of the management and personnel of
the different departments.
Article 7
Personnel
1.
At each manufacturing site, the manufacturer shall have a
sufficient number of competent and appropriately qualified
personnel at his disposal to achieve the pharmaceutical
quality assurance objective.
2. The duties of the
managerial and supervisory staff, including the qualified
persons, responsible for implementing and operating good
manufacturing practice, shall be defined in job descriptions.
Their hierarchical relationships shall be defined in an
organisation chart. Organisation charts and job descriptions
shall be approved in accordance with the manufacturer's
internal procedures.
3. The staff referred to in paragraph
2 shall be given sufficient authority to discharge their
responsibility correctly.
4. The personnel shall receive
initial and ongoing training, the effectiveness of which shall
be verified, covering in particular the theory and application
of the concept of quality assurance and good manufacturing
practice, and, where appropriate, the particular requirements
for the manufacture of investigational medicinal
products.
5. Hygiene programmes adapted to the activities
to be carried out shall be established and observed. These
programmes shall, in particular, include procedures relating
to health, hygiene practice and clothing of
personnel.
Article 8
Premises and equipment
1.
Premises and manufacturing equipment shall be located,
designed, constructed, adapted and maintained to suit the
intended operations.
2. Premises and manufacturing
equipment shall be laid out, designed and operated in such a
way as to minimise the risk of error and to permit effective
cleaning and maintenance in order to avoid contamination,
cross contamination and, in general, any adverse effect on the
quality of the product.
3. Premises and equipment to be
used for manufacturing operations, which are critical to the
quality of the products, shall be subjected to appropriate
qualification and validation.
Article
9
Documentation
1. The manufacturer shall establish and
maintain a documentation system based upon specifications,
manufacturing formulae and processing and packaging
instructions, procedures and records covering the various
manufacturing operations performed. Documents shall be clear,
free from error and kept up to date. Pre-established
procedures for general manufacturing operations and conditions
shall be kept available, together with specific documents for
the manufacture of each batch. That set of documents shall
enable the history of the manufacture of each batch and the
changes introduced during the development of an
investigational medicinal product to be traced.
For a
medicinal product, the batch documentation shall be retained
for at least one year after the expiry date of the batches to
which it relates or at least five years after the
certification referred to in Article 51(3) of Directive
2001/83/EC, whichever is the longer period.
For an
investigational medicinal product, the batch documentation
shall be retained for at least five years after the completion
or formal discontinuation of the last clinical trial in which
the batch was used. The sponsor or marketing authorisation
holder, if different, shall be responsible for ensuring that
records are retained as required for marketing authorisation
in accordance with the Annex I to Directive 2001/83/EC, if
required for a subsequent marketing authorisation.
2. When
electronic, photographic or other data processing systems are
used instead of written documents, the manufacturer shall
first validate the systems by showing that the data will be
appropriately stored during the anticipated period of storage.
Data stored by those systems shall be made readily available
in legible form and shall be provided to the competent
authorities at their request. The electronically stored data
shall be protected, by methods such as duplication or back-up
and transfer on to another storage system, against loss or
damage of data, and audit trails shall be
maintained.
Article 10
Production
1. The different production operations shall be carried out in
accordance with pre-established instructions and procedures
and in accordance with good manufacturing practice. Adequate
and sufficient resources shall be made available for the
in-process controls. All process deviations and product
defects shall be documented and thoroughly investigated.
2.
Appropriate technical or organisational measures shall be
taken to avoid cross contamination and mix-ups. In the case of
investigational medicinal products, particular attention shall
be paid to the handling of products during and after any
blinding operation.
3. For medicinal products, any new
manufacture or important modification of a manufacturing
process of a medicinal product shall be validated. Critical
phases of manufacturing processes shall be regularly
re-validated.
4. For investigational medicinal products,
the manufacturing process shall be validated in its entirety
in so far as is appropriate, taking into account the stage of
product development. At least the critical process steps, such
as sterilisation, shall be validated. All steps in the design
and development of the manufacturing process shall be fully
documented.
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Articolo 11
Controllo di qualità
1. Il fabbricante istituisce e mantiene un sistema di controllo
della qualità, posto sotto la responsabilità di una persona
adeguatamente qualificata e indipendente dalla
produzione.
Tale persona dispone o può accedere a uno o più
laboratori di controllo della qualità dotati di personale
adeguato e di strumenti atti ad analizzare e testare le
materie prime, i materiali da imballaggio e i prodotti
intermedi e finali.
2. Per i medicinali, compresi quelli
importati da paesi terzi, si può ricorrere a laboratori
esterni ai sensi dell'articolo 12 della presente direttiva e
dell'articolo 20, lettera b), della direttiva
2001/83/CE.
Per i medicinali in fase di sperimentazione, il
garante fa sì che il laboratorio esterno si conformi ai
requisiti di cui all'articolo 9, paragrafo 2, della direttiva
2001/20/CE, prescritti dalla competente autorità. Quando i
prodotti sono importati da paesi terzi, le analisi non sono
obbligatorie.
3. Durante il controllo finale del prodotto
finito, prima della distribuzione o dell'immissione in
commercio o dell'utilizzazione per sperimentazione clinica, il
sistema di controllo della qualità tiene conto, oltre che dei
risultati delle analisi, anche di informazioni essenziali come
le condizioni di produzione, i controlli nel corso del
processo, l'esame dei documenti di fabbricazione, la
conformità del prodotto alle specifiche e l'imballaggio
definitivo.
4. I campioni di ogni lotto di medicinale
finito sono conservati per almeno un anno dalla data di
scadenza.
Per i medicinali in fase di sperimentazione, sono
conservati, per almeno due anni dal completamento o dalla
sospensione formale dell'ultimo esperimento clinico in cui il
lotto è stato usato, qualunque sia il periodo più a lungo,
campioni sufficienti di ogni lotto di prodotto alla rinfusa e
delle principali componenti d'imballaggio usate per ogni lotto
di prodotto finito.
A meno che lo Stato membro di
fabbricazione non richieda per legge un periodo più lungo, i
campioni delle materie prime usate nel processo di
fabbricazione, esclusi solventi, gas o acqua, sono conservati
per almeno due anni dall'autorizzazione del medicinale. Tale
periodo può essere abbreviato se il periodo di stabilità della
materia prima, indicato nella specifica che la riguarda, è più
breve. Tutti i campioni vanno tenuti a disposizione delle
autorità competenti.
D'accordo con l'autorità competente,
si possono definire altre condizioni di campionamento e di
conservazione delle materie prime e di taluni medicinali
fabbricati singolarmente o in piccola quantità, ovvero se il
loro immagazzinamento solleva particolari
problemi.
Articolo 12
Appalto di operazioni
1.
Ogni operazione di fabbricazione, o operazione collegata,
affidate contrattualmente a terzi, forma oggetto di un
contratto scritto.
2. Il contratto definisce chiaramente le
responsabilità delle parti e in particolare l'obbligo
dell'appaltatore di rispettare le buone prassi di
fabbricazione e il modo in cui la persona qualificata
responsabile della certificazione di ciascun lotto deve
esercitare le proprie funzioni.
3. L'appaltatore non può
subappaltare alcun lavoro affidatogli senza una autorizzazione
scritta del committente.
4. L'appaltatore rispetta i
principi e le linee direttrici delle buone prassi di
fabbricazione e si sottopone alle ispezioni effettuate dalle
autorità competenti di cui all'articolo 111 della direttiva
2001/83/CE e all'articolo 15 della direttiva
2001/20/CE.
Articolo 13
Reclami, richiamo del
prodotto e smascheramento d'emergenza
1. Per i medicinali,
il fabbricante mette in opera un sistema che registri ed
esamini i reclami e un sistema efficace di richiamo rapido, in
qualunque momento, dei medicinali nella rete di distribuzione.
Egli registra ed esamina ogni reclamo relativo a difetti e
informa l'autorità competente di tutti i difetti che possano
dar luogo a richiami o ad anormali limitazioni delle forniture
e, nei limiti del possibile, indica i paesi di
destinazione.
I richiami sono effettuati in conformità alle
disposizioni di cui all'articolo 123 della direttiva
2001/83/CE.
2. Per i medicinali in fase di sperimentazione,
il fabbricante istituisce, insieme al garante, un sistema che
registri ed esamini i reclami e un sistema efficace di
richiamo rapido in qualunque momento dei medicinali in fase di
sperimentazione già immessi nel circuito di distribuzione.
Egli registra ed esamina ogni reclamo riguardante difetti e
informa l'autorità competente di tutti i difetti che possano
dar luogo a richiami o ad anormali limitazioni delle
forniture.
Per i medicinali in fase di sperimentazione
vanno indicati tutti i siti di prova e nei limiti del
possibile, anche i paesi di destinazione.
In caso di
medicinale in fase di sperimentazione di cui sia stata
autorizzata l'immissione in commercio, il fabbricante di tale
medicinale, insieme al garante, informa il titolare
dell'autorizzazione di ogni possibile difetto del medicinale
autorizzato.
3. Se necessario ad accelerare un richiamo di
cui al paragrafo 2, il garante predispone una procedura per lo
smascheramento urgente di prodotti mascherati. La procedura
garantisce che l'identità del prodotto mascherato sia rivelata
solo nella misura del necessario.
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Article 11
Quality control
1. The manufacturer shall establish and maintain a quality control
system placed under the authority of a person who has the
requisite qualifications and is independent of
production.
That person shall have at his disposal, or
shall have access to, one or more quality control laboratories
appropriately staffed and equipped to carry out the necessary
examination and testing of the starting materials and
packaging materials and the testing of intermediate and
finished products.
2. For medicinal products, including
those imported from third countries, contract laboratories may
be used if authorised in accordance with Article 12 of this
Directive and point (b) of Article 20 of Directive
2001/83/EC.
For investigational medicinal products, the
sponsor shall ensure that the contract laboratory complies
with the content of the request referred to in Article 9(2) of
Directive 2001/20/EC, as accepted by the competent authority.
When the products are imported from third countries,
analytical control shall not be mandatory.
3. During the
final control of the finished product before its release for
sale or distribution or for use in clinical trials, the
quality control system shall take into account, in addition to
analytical results, essential information such as the
production conditions, the results of in-process controls, the
examination of the manufacturing documents and the conformity
of the product to its specifications, including the final
finished pack.
4. Samples of each batch of finished
medicinal product shall be retained for at least one year
after the expiry date.
For an investigational medicinal
product, sufficient samples of each batch of bulk formulated
product and of key packaging components used for each finished
product batch shall be retained for at least two years after
completion or formal discontinuation of the last clinical
trial in which the batch was used, whichever period is the
longer.
Unless a longer period is required under the law of
the Member State of manufacture, samples of starting
materials, other than solvents, gases or water, used in the
manufacturing process shall be retained for at least two years
after the release of product. That period may be shortened if
the period of stability of the material, as indicated in the
relevant specification, is shorter. All those samples shall be
maintained at the disposal of the competent
authorities.
Other conditions may be defined, by agreement
with the competent authority, for the sampling and retaining
of starting materials and certain products manufactured
individually or in small quantities, or when their storage
could raise special problems.
Article 12
Work
contracted out
1. Any manufacturing operation or operation
linked thereto which is carried out under contract shall be
the subject of a written contract.
2. The contract shall
clearly define the responsibilities of each party and shall
define, in particular, the observance of good manufacturing
practice to be followed by the contract-acceptor and the
manner in which the qualified person responsible for
certifying each batch is to discharge his
responsibilities.
3. The contract-acceptor shall not
subcontract any of the work entrusted to him under the
contract without written authorisation from the
contract-giver.
4. The contract-acceptor shall comply with
the principles and guidelines of good manufacturing practice
and shall submit to inspections carried out by the competent
authorities pursuant to Article 111 of Directive 2001/83/EC
and Article 15 of Directive 2001/20/EC.
Article
13
Complaints, product recall and emergency
unblinding
1. In the case of medicinal products, the
manufacturer shall implement a system for recording and
reviewing complaints together with an effective system for
recalling, promptly and at any time, medicinal products in the
distribution network. Any complaint concerning a defect shall
be recorded and investigated by the manufacturer. The
manufacturer shall inform the competent authority of any
defect that could result in a recall or abnormal restriction
on supply and, in so far as is possible, indicate the
countries of destination.
Any recall shall be made in
accordance with the requirements referred to in Article 123 of
Directive 2001/83/EC.
2. In the case of investigational
medicinal products, the manufacturer shall, in cooperation
with the sponsor, implement a system for recording and
reviewing complaints together with an effective system for
recalling promptly and at any time investigational medicinal
products which have already entered the distribution network.
The manufacturer shall record and investigate any complaint
concerning a defect and shall inform the competent authority
of any defect that could result in a recall or abnormal
restriction on supply.
In the case of investigational
medicinal products, all trial sites shall be identified and,
in so far as is possible, the countries of destination shall
be indicated.
In the case of an investigational medicinal
product for which a marketing authorisation has been issued,
the manufacturer of the investigational medicinal product
shall, in cooperation with the sponsor, inform the marketing
authorisation holder of any defect that could be related to
the authorised medicinal product.
3. The sponsor shall
implement a procedure for the rapid unblinding of blinded
products, where this is necessary for a prompt recall as
referred to in paragraph 2. The sponsor shall ensure that the
procedure discloses the identity of the blinded product only
in so far as is necessary.
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Articolo 14
Autoispezione
In seno al sistema di garanzia della
qualità, il fabbricante effettua ripetute autoispezioni per
controllare l'applicazione e il rispetto delle buone prassi di
fabbricazione e proporre i necessari correttivi. Le
autoispezioni sono registrate, come pure tutti i successivi
correttivi.
Articolo
15
Etichettatura
L'etichettatura di un medicinale in
fase di sperimentazione è tale da tutelarne l'oggetto e
garantirne la rintracciabilità, da consentire
l'identificazione dei prodotti e degli esami e da permettere
l'uso adeguato del medicinale in fase di
sperimentazione.
Articolo 16
Abrogazione della
direttiva 91/356/CEE
La direttiva 91/356/CEE è
abrogata.
I riferimenti alla direttiva abrogata si
intendono fatti alla presente direttiva.
Articolo
17
Attuazione
1. Gli Stati membri adottano le
disposizioni legislative, regolamentari e amministrative
necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro e non
oltre il 30 aprile 2004. Essi comunicano immediatamente alla
Commissione il testo delle norme e la tavola di concordanza
tra tali norme e quelle della direttiva.
Le disposizioni
adottate dagli Stati membri contengono un riferimento alla
presente direttiva o sono corredate di un siffatto riferimento
all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del
riferimento sono decise dagli Stati membri.
2. Gli Stati
membri trasmettono alla Commissione il testo delle principali
disposizioni nazionali da essi adottate nella materia
disciplinata dalla presente direttiva.
Articolo
18
Entrata in vigore
La presente direttiva entra in
vigore il ventesimo giorno successivo alla pubblicazione nella
Gazzetta ufficiale dell'Unione europea.
Articolo
19
Destinatari
Gli Stati membri sono destinatari della
presente direttiva.
Fatto a Bruxelles, l'8 ottobre
2003.
Per la Commissione
Erkki Liikanen
Membro
della Commissione
(1) GU L 311 del 28.11.2001, pag.
67.
(2) GU L 159 del 27.6.2003, pag. 46.
(3) GU L 193
del 17.7.1991, pag. 30.
(4) GU L 121 dell'1.5.2001, pag.
34.
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Article 14
Self-inspection
The manufacturer shall conduct
repeated self-inspections as part of the quality assurance
system in order to monitor the implementation and respect of
good manufacturing practice and to propose any necessary
corrective measures. Records shall be maintained of such
self-inspections and any corrective action subsequently
taken.
Article 15
Labelling
In the case of an
investigational medicinal product, labelling shall be such as
to ensure protection of the subject and traceability, to
enable identification of the product and trial, and to
facilitate proper use of the investigational medicinal
product.
Article 16
Repeal of Directive
91/356/EEC
Directive 91/356/EEC is repealed.
References
to the repealed Directive shall be construed as references to
this Directive.
Article 17
Transposition
1.
Member States shall bring into force the laws, regulations and
administrative provisions necessary to comply with this
Directive by 30 April 2004 at the latest. They shall forthwith
communicate to the Commission the text of the provisions and
correlation table between those provisions and the provisions
of this Directive.
When Member States adopt those
provisions, they shall contain a reference to this Directive
or be accompanied by such a reference on the occasion of their
official publication. The Member States shall determine how
such reference is to be made.
2. Member States shall
communicate to the Commission the text of the main provisions
of national law which they adopt in the field covered by this
Directive.
Article 18
Entry into force
This
Directive shall enter into force on the 20th day following
that of its publication in the Official Journal of the
European Union.
Article 19
Addressees
This
Directive is addressed to the Member States.
Done at
Brussels, 8 October 2003.
For the Commission
Erkki
Liikanen
Member of the Commission
(1) OJ L 311,
28.11.2001, p. 67.
(2) OJ L 159, 27.6.2003, p. 46.
(3)
OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.
(4) OJ L 121, 1.5.2001, p.
34.
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